台北生技網 日期:2022/02/14
人類免疫學和免疫治療：主要成就和挑戰
Human immunology and immunotherapy: main achievements and challenges
自然細胞和分子免疫學評論文章 時間：2020 年 9 月 2 日
免疫系統是一個由細胞、可溶性因子、相互作用的細胞和組織組成的迷人世界，所有這些都是相互關聯的。免疫系統的高度複雜性使其難以將其視為一個整體，但研究人員現在正試圖將所有拼圖拼湊在一起以獲得更完整的畫面。新的專業設備和免疫技術、遺傳方法、動物模型和一長串單克隆抗體的開發，以及許多其他因素，正在提高我們對這個複雜系統的認識。不同類型的細胞亞群、可溶性因子、膜分子和細胞功能是我們開始了解的一些方面，以及它們在健康、衰老和疾病中的作用。這些知識填補了許多空白，在某些情況下，它導致了我們之前假設的變化；例如，在觀察到經過訓練的先天免疫之前，適應性免疫細胞以前被認為是獨特的記憶細胞，並且已經發現了幾種具有與分泌細胞因子的 T 細胞相似特徵的先天免疫細胞。此外，我們不僅提高了關於免疫介導疾病以及免疫系統如何工作以及與其他系統和組件（如微生物組）相互作用的知識，而且還提高了通過免疫療法操縱該系統的方法方面的知識。不同類型免疫療法的發展，包括疫苗（預防性和治療性），以及病原體、單克隆抗體、重組蛋白、細胞因子和細胞免疫療法的使用，正在改變我們處理許多疾病的方式，尤其是癌症。
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近年來，人類免疫學的知識呈指數級增長，在不久的將來，更多的進步肯定迫在眉睫。免疫系統極其複雜，但我們現在正在開發新的工具和技能來研究它。這些進步涉及幾個因素，最重要的因素包括開發了數千種不同的單克隆抗體，這些抗體允許識別大量細胞亞群和免疫細胞的功能分析。這些工具，連同新的和復雜的技術，例如單細胞分析、成像技術、組學（包括大量 DNA-RNA 測序、蛋白質組學和代謝組學數據以及用於處理這些數據的新工具，例如人工智能和機器學習方法） , 數學建模等），新設計的動物模型（使用傳統的轉基因/敲除/敲入小鼠或新技術，如 CRISPR-Cas9（成簇的有規律的間隔短回文重複序列 - CRISPR 相關蛋白 9），正在增加我們的知識關於我們的免疫系統如何運作 對免疫系統與其他系統（例如神經和內分泌系統或微生物組）之間相互作用的研究在幾種疾病中產生了有趣的結果，並具有重要的臨床應用。
所有這些進展都可以應用於幾種免疫介導的病理學，但總的來說，近年來某些類型的免疫療法取得的成功揭示了探索和操縱免疫系統以造福於我們的新方法。
撰寫有關人類免疫學的評論是一項重大挑戰，但我們試圖匯集有關免疫系統、免疫介導疾病和免疫療法類型的最新知識。
基礎免疫學的新發現
過去的二十年見證了免疫學領域的一場重大革命。將免疫系統傳統分類為兩個不同的分支，即協同響應外來抗原或執行自我/非自我歧視的先天和適應性成分，已經變得更加複雜。新技術的發展和應用提供了新的發現並創造了一個新的格局，在這個新格局中，免疫系統不僅在免疫成分之間，而且還與共生微生物1、2和其他重要係統，如內分泌和神經系統3，建立了交叉對話， 4,5。這些發展迫使免疫學家重新制定提供保護的免疫結構，這使得免疫系統的研究特別有吸引力。此外，這些進展引起了人們對更好地理解、管理和操縱健康和疾病中的免疫反應的興趣增加。
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細胞亞群
新免疫細胞亞群的表徵一直是免疫學領域的一個不變特徵。這種演變清楚地反映在 T 淋巴細胞的先天對應物的發現中，統稱為先天淋巴細胞 (ILC)6，以及不同類型的效應 CD4 和調節性 T 細胞的鑑定7。
先天淋巴細胞（ILC）
ILC 是淋巴細胞，但與適應性免疫細胞相比，它們可以在胎兒發育過程中定殖淋巴和屏障組織部位，不進行體細胞重組，也不表達抗原特異性受體 8,9。除淋巴器官外，ILC 還富含屏障組織，例如胃腸道、氣道和皮膚 10,11。這些先天細胞被認為是組織駐留細胞，但最近的研究表明，ILC 可以在體內平衡期間通過淋巴系統遷移，或在感染和炎症時進入循環 6,12。目前，根據轉錄因子表達、不同的細胞因子產生和/或發育模式定義了五種不同的 ILC：自然殺傷 (NK) 細胞（下文討論）、淋巴組織誘導細胞 (LTis) 和三個輔助樣細胞亞群ILCs（ILC1s、ILC2s 和 ILC3s），分別被認為是 T 輔助 (Th) 1、Th2 和 Th17 細胞的先天對應物。本次審查的主要焦點是 ILC。
ILC1 依賴於 T-box 轉錄因子 T-bet 並產生干擾素 γ (INF-γ)，但它們在中胚層轉錄因子的表達上有所不同。 ILC1 在人類中表達 CD127，在小鼠中表達 CD200R，但天然細胞毒性受體 NKp46（也稱為 NCR1）在這兩個物種中都有表達 14,15。
ILC2 構成了最同質的 ILC 類別；它們依賴於 GATA3 和 RORα，它們產生 2 型細胞因子，主要是白細胞介素 5 (IL-5) 和 IL-13。 ILC2 參與對寄生蟲感染的免疫反應，在人類中，它們表達在 TH2 細胞中表達的趨化受體同源分子 (CRTH2) 和高水平的 CD161，而大多數小鼠 ILC2 表達 ST2（IL-1 受體家族的成員） )14,15。
ILC3s 的發育和功能依賴於轉錄因子 RORγt。人和小鼠 ILC3 都可以產生粒細胞巨噬細胞集落刺激因子 (GM-CSF)、IL-17 和/或 IL-2216,17。在人類中，可以根據天然細胞毒性受體 NKp44（也稱為 NCR2）14,15 的表達來區分兩個主要的 ILC3 亞群。這兩種類型都可以產生 IL-17，但 IL-22 的產生主要局限於 NKp44+ ILC3。
廣泛的研究集中在破譯 ILC 的作用以確保維持組織穩態和免疫保護11,18。 ILC 以組織特異性方式表達特定的受體組，這些允許檢測宿主衍生的信號（包括來自警報素、神經元介質、微生物和飲食的信號）19。這些內源性信號的整合對於維持組織穩態至關重要，但 ILC 反應的失調會導致炎症和疾病12, 20。 ILC 主要參與對病毒和細菌的早期保護13, 21，但它們對脂肪組織中失調的局部促炎細胞因子產生的反應導致代謝紊亂和肥胖的發展20。由 ILC2 產生的 IL-5 和 IL-13 誘導杯狀細胞分化和嗜酸性粒細胞、嗜鹼性粒細胞和肥大細胞的募集 22，這些細胞參與保護免受蠕蟲和病毒感染，但當不受控制時，這些細胞會驅動過敏反應和代謝紊亂.此外，動物模型中 ILC2 的消耗表明這些細胞在特應性皮炎和哮喘中發揮作用。
ILC3s 在黏膜組織中含量豐富，NCR2+ ILC3s 已被證明對於通過產生 IL-2224 調節共生菌和病原菌之間的平衡至關重要。相反，NCR2-ILC3s 可以促進炎症性腸病模型中的結腸炎25。 ILC缺陷患者缺乏免疫缺陷導致ILC在功能性T細胞和B細胞存在時是可有可無的提議26。然而，最近的研究支持這樣一種觀點，即不能認為 ILC 具有僅複製適應性免疫系統的功能。
除了顯示 LTi 細胞在胚胎髮育過程中次級淋巴器官形成和出生後腸道淋巴團簇發育中的重要作用之外，最近的研究還提供了證據表明 ILC 亞群表達調節健康和適應性免疫反應的多種因子疾病27,28。特別是，ILC2s 和 ILC3s 調節 T 細胞反應。對小鼠的研究表明，在健康的腸道中，ILC3 表達主要組織相容性複合體 (MHC) II 類分子，但缺乏共刺激分子的表達；因此，它們抑制微生物群特異性 T 細胞反應，從而預防腸道炎症。似乎 ILC3 和 Tfh 細胞之間的相互作用限制了黏膜 B 細胞分泌 IL-4 和產生 IgA。
對小鼠模型的研究極大地促進了對 ILC 在免疫系統中作用的分類和理解，特別是因為在小鼠和人類中發現的 ILC 之間存在相似性15。然而，這兩個物種之間的差異帶來了真正的挑戰15,31，因為人類 ILC 具有獨特的屬性，現在才被闡明，在這個令人興奮的領域需要進一步的工作。 ILC 在免疫中的作用以及它們與免疫反應其他成分的相互作用有待進一步分析。該主題的詳細介紹超出了本綜述的範圍，我們建議讀者參考最近的綜述，這些綜述提供了有關人類 32 和小鼠 33、34 ILC 生物學的更多信息。
T細胞和可塑性
根據它們表達的 T 細胞受體 (TCR) 的類型，T 細胞分為 Tα/β 和 Tγ/δ 細胞。人類 Tγ/δ 細胞與其小鼠對應物相似，是外周血中的少數群體（有核細胞的 1-10%），但在表皮等屏障組織中尤其豐富35、36、37。
攜帶 α/β 受體的 T 細胞的三個主要亞群是 CD4+T 輔助細胞和 CD8+ 細胞毒性和 CD4+ CD25+ 調節性 T 細胞38。
最近描述了新的效應 CD4+ 輔助 T 細胞亞群（最初分類為 Th1 和 Th2）39,40，迄今為止至少鑑定了六個人類 Th 細胞亞群：Th1、Th2、Th17、Tfh、Th9 和 Th22細胞38,41。所有這些細胞都識別由 II 類 MHC 分子在抗原呈遞細胞（樹突細胞、巨噬細胞和 B 淋巴細胞）上呈遞的外來肽。
Th1 細胞需要激活巨噬細胞和細胞介導的免疫以殺死細胞內病原體 42，而 Th2 細胞在促進嗜酸性粒細胞對抗寄生蟲和 B 細胞以產生抗體和抗體類別轉換以產生 IgA 或 IgE43 方面很重要。 Th17 細胞需要動員中性粒細胞來清除真菌和細胞外細菌，它們還參與粘膜保護。 Th9 和 Th22 細胞也參與黏膜免疫； Th9 細胞可防止寄生蟲45,46，Th22 細胞可防止微生物在上皮表面易位並促進傷口癒合47,48。正如在 ILC 的介紹中所提到的，對從淋巴器官和血液樣本中分離的人類 Th 細胞的研究，以及最近對不同 Th 細胞亞群發育機制的觀察，揭示了人類和小鼠 Th 細胞的相似性和差異性 41、49， 50.
Tfh 細胞對於生髮中心反應、抗體類別轉換、親和力成熟以及高親和力抗體和記憶 B 細胞的發展非常重要 51,52。在表面標誌物水平上，Tfh 細胞通常以表達 CXCR5 為特徵，CXCR5 是 CXCL13 的趨化因子受體，它在 B 細胞濾泡上高度表達，用於表達誘導型 T 細胞共刺激物 (ICOS) 和程序性死亡蛋白 1 (PD- 1）53,54，這使得它們能夠參與 Tfh 細胞和 B 細胞的相互作用 55。
給定 T 細胞譜系的定義基於其感知不同誘導細胞因子、產生特定細胞因子或表達譜系特異性轉錄因子的能力。 Th1 細胞產生 IFN-γ 並表達 T-bet56； Th2 細胞的特點是產生 IL-4、IL-5 和 IL-13 以及表達 GATA-3 57,58； pTregs 在外周由幼稚前體誘導，產生 TGF-β 並表達 Foxp3（Tr1 細胞是分泌 IL-10 的 Tregs，不表達 Foxp3）59。 Th17 細胞產生 IL-17A、IL-17F 和 IL-22 並表達 RORγt60,61，Tfh 細胞產生 IL-4 和 IL-21 並表達 BCL6 轉錄因子。此外，產生 IL-22 並表達芳烴受體 (AHR)47,62 的 Th22 細胞和 Th9 細胞的特點是表達 IL-9 和轉錄因子 PU.163。已經發現額外的調節水平，例如 microRNA、長鏈非編碼 RNA (lncRNA) 的差異表達以及蛋白質穩定性和功能，可以控制 Th 細胞分化和效應功能的各個方面 64, 65。
CD8+ 細胞毒性 T 細胞表達二聚體 CD8 標記，並通過多種機制對靶細胞具有特異性裂解能力，包括釋放細胞毒性顆粒、分泌細胞因子腫瘤壞死因子 α (TNFa) 和乾擾素 γ，以及通過Fas 和 Fas 配體的相互作用 38,66。它們的 TCR 僅限於與 I 類 MHC 呈遞的肽相互作用。
調節性 T 細胞 (Tregs) 包括胸腺來源和外周誘導的調節性 T 細胞（分別為 tTregs 和 pTregs），它們產生 IL10、TGF-β、IL-35 或這些蛋白質的組合 67。 tTregs 表達轉錄因子 Foxp3 並分泌 IL10 和 TGF-β； pTregs 在外周由幼稚前體誘導，也可以細分為 IL-10 誘導的 Tregs [Tr1 細胞]（分泌大量 IL-10 和中等水平的 TGFβ）、TH3 細胞（產生 IL- 10 和 TGF-β)，以及 TGFβ 誘導的 Tregs [iTregs]，它們可能表達也可能不表達 Foxp3。
此外，已經描述了調節性 T 細胞的新亞群。它們包括調節 Tfh 細胞功能和微調生髮中心反應的濾泡調節性 T 細胞（表達 Foxp3、Bcl-6 和 CXCR5）68、69、70，以及依賴於 IL-35 的調節細胞群。稱為 iTr35 細胞），在幾種小鼠疾病模型中顯示出有效的抑制潛力 71。還描述了其他調節群體，包括 Bregs 和 CD8+ Tregs，它們是 Tregs72、73、74 的類似對應物。
最近的研究表明，分化的 T 細胞，特別是 Th17 細胞和 pTreg 亞群，能夠響應不斷變化的環境改變其表型75、76、77、78、79。 Becattini 等人 78 發現，由病原體（例如，白色念珠菌和結核分枝桿菌）或疫苗（破傷風類毒素）在體內引發的人類記憶 CD4 T 細胞在群體和克隆水平上都是高度異質的。關於人類關節炎的研究，Nistala 等人 79 提出 Th17 細胞被募集到關節並轉化為 Th17/1 或 Th1 細胞以響應局部 IL-12 水平。在模擬疾病部位的條件下，即低 TGF-β 和高 IL-12 水平 79 的體外測定中也觀察到了這種可塑性。這些結果與 Th 譜系穩定性的最初想法不一致，並為旨在誘導特定 Th 亞群調節針對病原體的免疫反應或控制有害免疫的疾病治療提供了新的可能性76,77,80。
訓練有素的適應性免疫記憶
基礎免疫學中的其他經典概念，例如免疫記憶，也在發生變化。產生長壽命記憶細胞的特異性和能力是經典用於區分先天免疫和適應性免疫的兩個特性。適應性免疫顯然是基於體細胞多樣化受體（B 細胞和 T 細胞受體（分別為 BCR 和 TCRs））對抗原決定簇的特異性識別，以及其更有效地對相同抗原的再刺激作出反應的能力。相比之下，先天免疫反應傳統上被認為是非特異性的，沒有適應能力81。然而，種系編碼模式識別受體 (PRR) 和“訓練有素的先天”免疫（或先天免疫記憶）的發現引發了我們對免疫反應理解的轉變。 1997 年，Medzhitov 等人。證明在先天細胞上表達的模式識別受體（PRR）識別入侵病原體表達的不變分子結構。相互作用後，PRRs觸發共刺激分子的表達並激活重要的信號通路，從而誘導先天性和適應性免疫細胞的激活。 PRRs 主要屬於四個家族：Toll 樣受體 (TLRs)、NOD 樣受體 (NLRs)、C 型凝集素受體 (CLRs) 和肽聚醣識別蛋白 (PGRPs)83,84。先天細胞表達的PRRs譜可以導致對一種微生物的部分特異性識別；例如，先天細胞可以區分革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌，並基於這種識別調節免疫反應，儘管它們不能區分細菌種類85。
只有有頜脊椎動物才會產生免疫記憶的觀點也受到了對缺乏適應性免疫反應的生物體（如植物 86 和無脊椎動物 87、88）對再感染抵抗力的觀察的挑戰。最近的研究表明，暴露於白色念珠菌或 β-葡聚醣的單核細胞和巨噬細胞表現出增強的繼發性反應 89。此外，用卡介苗（BCG，結核病疫苗）對小鼠進行免疫可誘導 T 細胞獨立保護免受白色念珠菌、曼氏血吸蟲或流感病毒的繼發感染90,91,92,93。因此，生物體不僅受到保護免受原始微生物的侵害，而且受到無關病原體的侵害。
這種先天免疫記憶的建立機制與適應性免疫記憶所涉及的機制不同。感染或接種疫苗後，先天免疫細胞（如單核細胞和巨噬細胞）通過表觀遺傳和代謝重編程（包括組蛋白乙酰化、甲基化和非編碼 RNA 的調節）顯示出長期的功能變化94、95、96。反過來，適應性免疫細胞（T 和 B 淋巴細胞）在再感染後的更快和更明顯的反應性特徵在於細胞基因組的永久性變化，例如突變、基因重排、克隆擴增以及表觀遺傳修飾等。這確保了比訓練有素的免疫力所賦予的更持久的效果81,94,95。
已描述免疫記憶的其他細胞包括 Tγ/δ 細胞 97 和先天淋巴細胞 98。最近，一些作者提出 NK 細胞也具有免疫記憶能力99,100,101,102。 Nikzad 等人 103 在人源化小鼠和暴露於水痘帶狀皰疹病毒 (VZV) 的成年人類誌願者中觀察到人類 NK 細胞的抗原特異性回憶反應，其中細胞毒性 NK 細胞被招募到 VZV 測試抗原挑戰的位點。皮膚。使用缺乏 T 細胞和 B 細胞的小鼠對半抗原致敏導致產生半抗原特異性記憶 NK 細胞 99。召回反應在啟動後持續了四個多月，並被過繼轉移到幼稚小鼠100。有趣的是，NK 細胞表現出的記憶不僅對特定病毒（如鉅細胞病毒）101,102 具有特異性，而且在沒有確定抗原的情況下也會被誘導 104,105。
此外，新的研究表明，受過訓練的免疫並不是一種僅限於免疫細胞的現象，因為上皮幹細胞還通過在皮膚損傷時表現出增強的傷口癒合能力來保留對先前炎症挑戰的記憶106。鑑於上述數據，免疫記憶現在被認為是高度多樣化的，並且不限於 B 細胞或 T 細胞介導的適應性免疫。這個領域還有很多東西需要學習，但上述免疫記憶的不同表現為臨床應用提供了重要基礎，例如開發新的疫苗接種策略 107 或針對免疫記憶可能有害的病理情況的新療法，例如過敏或自身免疫性疾病94,108,109。
免疫系統和微生物組的相互作用
在脊椎動物和無脊椎動物的屏障表面定殖的共生微生物的存在下，免疫系統已經進化1,110。自然宿主微生物組和免疫系統之間的相互作用在胃腸道中特別有趣，與其他解剖部位相比，胃腸道的本地細菌、病毒和真菌的密度和多樣性最高。在文獻中，觀察到的疾病期間微生物群落組成變化的報導多種多樣，包括炎症性腸病 (IBD)、肥胖、代謝綜合徵和多發性硬化症 112,113,114,115,116。然而，微生物組可能受到不同因素的影響，例如它所佔據的特定生態位、飲食、壓力、環境因素和宿主遺傳，特定的相關性並不一定能推斷出因果關係。早在 Metchnikoff 之前，這些共生菌在黏膜組織中的存在就已為人所知，但目前關於微生物組在整個生命過程中塑造免疫系統的作用的知識主要來自下一代測序的發展（特別是減少16S 核醣體 RNA 基因測序的成本）和無菌動物模型的使用，即使是人類微生物群也可以定植117。
無菌小鼠的特點是 Peyer 斑萎縮，生髮中心和孤立的淋巴濾泡較少，B、T 和樹突細胞數量減少，免疫球蛋白水平降低，尤其是 IgA 和 IgG118。在粘膜和全身水平上觀察到這些影響，並且它們可以在共生細菌定殖無菌小鼠後的幾週內逆轉。此外，共生脆弱擬桿菌的定植揭示了細菌多醣在恢復全身細胞和 CD4+ T 細胞分化為調節性 T 細胞（Foxp3+ Tregs）方面的免疫調節作用，這反過來有利於粘膜免疫調節120。分段絲狀細菌誘導 Th17 細胞成熟也有報導 121。這些重要的例子強調了共生微生物組在粘液相關淋巴組織和全身免疫系統成熟中的主要作用。開發新技術以更好地跟踪不同微生物種群的位置和活動對於闡明宿主-微生物相互作用至關重要，其他系統（如神經系統）似乎通過這些相互作用發揮重要作用 2,122,123,124,125。
對某些免疫細胞亞群、經過訓練的免疫和宿主-微生物組相互作用的更好表徵提供了一些很好的例子，證明了過去幾十年免疫學的成熟。從這個意義上說，對小鼠模型的研究極大地促進了我們基礎知識的增加。然而，小鼠和人類免疫學之間的差異是顯著的，從小鼠研究中得出的結論有時並未完全轉化為人類31。如果我們想充分利用免疫系統的力量為人類健康服務，就需要付出更大的努力來理解人類免疫學。免疫學家與其他領域的專家合作，開發了多種方案和工具，以在識別和分析人類細胞亞群、細胞因子和受體類型、趨化因子等方面實現更高的選擇性。這些工具包括依賴於生物學方法的基於多參數流式細胞術和單細胞基因表達分析的下一代測序、質譜和生物信息學到免疫監測技術。儘管並非沒有限制，但這些技術提供了比單獨和獨立方法更好的整個免疫系統圖景。
免疫介導的疾病
免疫介導的疾病包括以正常免疫反應失調為特徵的多種疾病。大多數這些疾病是複雜的疾病，被認為是由遺傳和環境因素共同引起的 126。
傳染性疾病
傳染病是由病原體（感染宿主身體的病毒、細菌、真菌或寄生蟲）引起的，它們仍然是全世界死亡的主要原因。突出的例子包括由結核分枝桿菌、人類免疫缺陷病毒 (HIV)、惡性瘧原蟲引起的疾病或由嚴重急性呼吸綜合徵冠狀病毒 2 (SARS-CoV-2) 引起的當前冠狀病毒病 2019 (COVID-19) 爆發，該病毒已經在許多國家感染了數百萬人並造成數千人死亡。
多年來，許多人都相信科赫的假設，這意味著毒力特徵僅存在於病原體中。然而，分子生物學的最新進展表明，宿主基因與廣泛的環境變量一起在感染中起主要作用127。
迄今為止，已有六種賦予傳染病易感性的基因產物在文獻中得到驗證：（1）血紅蛋白亞基β； (2)帶3-陰離子轉運蛋白； (3) 達菲抗原/受體，與瘧原蟲有關。感染; (4) 與克雅氏病相關的朊病毒蛋白； (5) 岩藻糖基轉移酶 2 和 3，與諾沃克病毒感染有關； (6) CC 基序趨化因子受體 5 (CCR5) 輔助受體，由免疫相關基因編碼並導致人類免疫缺陷病毒 (HIV) 進入輔助 T 細胞的障礙，從而避免/減少進展為獲得性免疫缺陷綜合徵 128.
另一個與傳染病和免疫系統相關的基因是天然抗性相關巨噬細胞蛋白 (NRAMP1)，它編碼一種完整的膜蛋白，僅在單核細胞和巨噬細胞的溶酶體區室中表達。它是利甚曼原蟲感染率增加的易感位點。寄生蟲和某些沙門氏菌、牛分枝桿菌和結核分枝桿菌菌株129,130。此外，有人提出免疫球蛋白 Fc γ RIIa (CD32) 的功能變體與侵襲性包膜細菌感染的發展有關 131。